IZS UM 08/20 RC

IL MICROAMBIENTE TUMORALE: RUOLO PROGNOSTICO/PREDITTIVO DELLA COMPONENTE INFIAMMATORIA (TILS E TAMS) DEL CARCINOMA MAMMARIO CANINO E UMANO. MAMA (IL MICROAMBIENTE NEL CANCRO MAMMARIO)

Responsabile Scientifico: Elisabetta Manuali

Area tematica: Sanità Animale

Parole chiave: Cagna, donna, oncologia mammaria, TILs, TAMs

Razionale del progetto

Il microambiente tumorale è l’ambiente cellulare ed extracellulare attorno al quale esiste e si sviluppa il tumore ed è in parte rappresentato dalla componente infiammatoria immunitaria (TILs Tumor Infiltrating Lymphocytes e TAMs Tumor Associated Macrophages), in grado di interagire positivamente o negativamente con le cellule neoplastiche anche mediante il rilascio di specifiche citochine; quest’ultimo viene regolato da vari meccanismi, fra cui quello degli immunocheckpoints risulta il più ampiamente studiato (es. asse PD-1/PD-L1). Il microambiente tumorale svolge un ruolo nelle fasi iniziali di sviluppo del tumore, regolandone la crescita, la differenziazione, la polarità, l’invasione, la metastatizzazione, l’angiogenesi e la risposta ai trattamenti. Pertanto, risulta essere un potenziale biomarker diagnostico, prognostico e predittivo, ma anche un potenziale target terapeutico. Diversi studi hanno ormai dimostrato il ruolo fondamentale rivestito dal microambiente tumorale nella progressione della malattia. L'infiammazione correlata al cancro e la capacità di quest’ultimo di attuare il così detto immunoediting tumorale, svolgono un ruolo importante anche nella carcinogenesi mammaria, contribuendo all'acquisizione delle capacità distintive fondamentali che consentono alle cellule tumorali di sopravvivere, proliferare e diffondersi. Molte neoplasie presentano anche macrofagi associati al tumore (TAMs), cellule derivanti dai monociti del sangue, che vengono attratte all’interno della massa neoplastica da segnali prodotti dal tumore stesso e all’interno del quale maturano e si potrebbero differenziare sia in TAMs immunosoppressori che promotori della risposta immune antitumorale. Recenti studi sia sul carcinoma della mammella umano che sui tumori mammari canini hanno identificato un elenco crescente di molecole di segnalazione rilasciate dalle cellule infiammatorie presenti nel microambiente tumorale, le quali fungono da effettori delle azioni di promozione e di immunoescape della neoplasia. Inoltre, è noto che i carcinomi della mammella umani con amplificazione del gene per la tirosinchinasi HER2 (HER2-positivi) o quelli negativi all’espressione dei recettori ormonali estrogeno e progesterone e privi di amplificazione di HER2 (tripli negativi) che presentino notevoli TILs, mostrino una risposta migliore alla chemioterapia adiuvante. Infine, tumori mammari con elevata espressione di PD-L1, sebbene rari, sembrano presentare un maggior infiltrato infiammatorio, e, di conseguenza, migliori esiti in termini sia prognostici che predittivi, con anche la possibilità di attuare immunoterapie mirate su tale molecola immunomodulatoria. In oncologia veterinaria studi al riguardo sono ancora pionieristici e solo recentemente è stata dimostrata l’importanza dell’associazione tra il microambiente tumorale e i tradizionali fattori prognostici nel tumore mammario canino (età, dimensioni e stadio del tumore, comportamento biologico, tipo istopatologico e relativo grading, presenza di recettori per gli estrogeni, densità dei microvasi, alterazioni genetiche). Pertanto, riuscire a comprendere l’interazione tra il microambiente e il tumore costituisce un elemento fondamentale anche per lo studio di nuove terapie, con ricadute sia in campo umano che veterinario. Alla luce di quanto esposto, risulta necessario col presente studio comprendere e comparare il ruolo dei TILs e dei TAMs nel microambiente tumorale delle neoplasie mammarie canine e umane, attraverso la standardizzazione di una metodica per la valutazione immuno-morfologica dell’infiltrato infiammatorio e proporla come metodo di riferimento. Inoltre, la cicloossigenasi-2 (COX-2), un enzima chiave nella produzione delle prostaglandine, sostanze implicate nella risposta infiammatoria, risulta sovraespressa in numerosi tumori dell’uomo, ove svolge un ruolo importante nella promozione della crescita neoplastica regolando l’angiogenesi, la proliferazione cellulare e l’apoptosi. I carcinomi infiltranti della cagna mostrano espressione positiva di COX-2 e overespressione di HER-2. Tale studio può, inoltre, contribuire alla standardizzazione dei sottotipi molecolari tumorali canini (Luminal A, B, HER2+, Basal-Like), attualmente carente, aspetto già oggetto di iniziale valutazione della ricerca RC 05/2019 IZSUM integrandola con la valutazione dell’indice proliferativo Ki-67. Infine, potrà porre le basi per la comprensione del ruolo della COX2 nel microambiente tumorale di questo carcinoma.